Síndrome de Cushing é um distúrbio causado por uma produção excessiva de cortisol. Também pode ser causada por uso excessivo de cortisol ou outros hormônios esteróides (glicocorticóides). Quando demasiado cortisol é produzido nas glândulas supra-renais, ou uma quantidade em excesso é administrada como um tratamento para outras doenças, isso afeta todos os tecidos e órgãos do corpo. Esses efeitos em conjunto são conhecidos como Síndrome de Cushing.

O cortisol é um hormônio produzido normalmente na parte externa das glândulas supra-renais. Quando funciona adequadamente, o cortisol ajuda o organismo a reagir ao estresse e às adversidades. Ele mobiliza nutrientes, modifica a resposta do corpo à inflamação, estimula o fígado a aumentar o aporte de açúcar no sangue, e ajuda a controlar a quantidade de água no corpo. A produção de cortisol é regulada pelo hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), produzido na glândula pituitária (hipófise). A superprodução espontânea de cortisol nas supra-renais é dividida em dois grupos – aquelas atribuídas a um excesso de ACTH e aquelas que são independentes do ACTH.

A doença de Cushing, por sua vez, consiste na superprodução de cortisol devido a tumor pituitário secretor de ACTH.

Incidência e prevalência

• Uma estimativa de 10 a 15 indivíduos por cada milhão de pessoas são afetados a cada ano.
• Adenomas hipofisários respondem por mais de 70 por cento dos casos em adultos e cerca de 60-70 por cento dos casos em crianças e adolescentes.
• Síndrome de Cushing mais comumente afeta adultos de 20 a 50, e é mais prevalente em mulheres, em cerca de 70 por cento dos casos.

As causas subjacentes

-Adenomas hipofisários – Doença de Cushing

Adenomas hipofisários são tumores benignos da glândula hipófise que secretam quantidades aumentadas de ACTH, causando a produção de cortisol em excesso. A maioria dos pacientes tem um adenoma único. Descrita pela primeira vez em 1912 por Harvey Cushing, neurocirurgião, em seu livro “The Pituitary Body and its Disorders”, a doença de Cushing é a causa mais comum da síndrome de Cushing espontânea, sendo responsável por 60 a 70 por cento dos casos.

-Síndrome do ACTH ectópico

Alguns tumores benignos ou malignos (cancerosos) que surgem fora da hipófise podem produzir ACTH. Esta condição é conhecida como síndrome do ACTH ectópico. Tumores do pulmão causam mais de 50 por cento destes casos. Outros tipos menos comuns de tumores que podem produzir ACTH são timomas, tumores de células da ilhota pancreática e carcinomas medulares da tiróide.

–Tumores adrenais

Uma anormalidade das glândulas supra-renais, tais como um tumor adrenal pode causar a síndrome de Cushing. A maioria destes casos envolve tumores não cancerígenos chamados adenomas adrenais, que liberam cortisol em excesso no sangue.

Carcinomas adrenocorticais, ou câncer adrenal, são a causa menos comum da síndrome de Cushing. Células cancerosas secretam níveis excessivos de vários hormônios adrenais corticais, incluindo cortisol e androgênios adrenais. Carcinomas adrenocorticais geralmente causam níveis de hormônio muito altos e rápido início dos sintomas.

-Síndrome de Cushing familial

Maioria dos casos de síndrome de Cushing não é genética. No entanto, alguns indivíduos podem desenvolver a síndrome devido a uma tendência hereditária a desenvolver tumores de uma ou mais glândulas endócrinas. Na neoplasia endócrina múltipla tipo I (NEM I), tumores secretores de hormônio das glândulas paratireóides, pâncreas e pituitária podem ocorrer. Síndrome de Cushing na NEM I pode ser devido a tumores na hipófise, ectópicos ou na adrenal.

-Fatores de risco

Obesidade, diabetes tipo 2, glicemia mal controlada (níveis altos de açúcar no sangue) e pressão arterial elevada podem aumentar o risco de desenvolver esta doença.

Possíveis sinais / sintomas da síndrome de Cushing / doença:

• Ganho de peso em face (face de meia lua)
• Ganho de peso acima da clavícula (supraclavicular)
• Ganho de peso na parte de trás do pescoço (corcova de búfalo)
• Alterações na pele como estrias arroxeadas no abdome
• Crescimento excessivo de pêlos (hirsutismo) na face, pescoço, peito, abdômen e coxas
• Alopécia feminina (Careca)
• Fraqueza generalizada e fadiga
• Visão embaçada
• Vertigem
• Fraqueza muscular
• Distúrbios menstruais (amenorréia)
• Diminuição da fertilidade e / ou desejo sexual (libido)
• Hipertensão
• Pobre cicatrização de feridas
• Diabetes mellitus
• Depressão grave
• Extremas mudanças de humor

Diagnóstico

Diagnóstico da síndrome de Cushing é baseado em uma revisão da história médica, exame físico e testes laboratoriais, que ajudam a determinar a existência de níveis excessivos de cortisol. Além disso, pode ser benéfico para comparar fotografias antigas e recentes, pois estas geralmente revelam mudanças na aparência facial e corporal associadas com esta desordem.

Os testes a seguir podem ajudar a determinar se existem níveis excessivos de cortisol:

• O teste de supressão com baixas doses de dexametasona mede a resposta das glândulas adrenais ao ACTH e tem sido amplamente utilizado por quatro décadas. Trata-se de tomar uma pequena dose de dexametasona (1 mg), às 11 horas, em seguida, fazer dosagem de cortisol seriado na manhã seguinte. Em indivíduos normais, os níveis de cortisol são normalmente muito baixo no sangue, indicando que a secreção de ACTH é suprimida. Em pacientes com síndrome de Cushing, o cortisol é facilmente detectado no sangue e pode estar aumentado. Os indivíduos sadios suprimem o seu nível de cortisol a um nível muito baixo (<1,8 mg / dl). Usando este critério, o teste tem uma acurácia de 95-97% no diagnóstico. Entretanto, alguns pacientes com síndrome de Cushing mais leve podem suprimir seu cortisol sérico para níveis ainda mais baixos.

• O teste de cortisol na urina de 24 horas mede a quantidade de urina produzida no decorrer de um dia inteiro e os níveis de cortisol. Níveis mais elevados de 50 a 100 microgramas por dia em um adulto sugerem a presença de síndrome de Cushing. Embora a maioria dos pacientes com síndrome de Cushing tenha níveis elevados de cortisol na urina, pode acontecer que pacientes com síndrome de Cushing também tenham níveis normais de cortisol. Assim, níveis normais de cortisol na urina não excluem o diagnóstico de síndrome de Cushing e testes adicionais são sempre necessários.

• Teste de cortisol salivar do fim da noite, um teste relativamente novo, verifica a existência de níveis elevados de cortisol entre 23:00 e meia-noite. Secreção de cortisol é geralmente muito baixa à noite, mas em pacientes com síndrome de Cushing, o nível será sempre elevado durante este período. Níveis normais de cortisol salivar de fim de noite praticamente excluem o diagnóstico da síndrome de Cushing. Coleta de saliva requer tubos de amostra especiais, no entanto, este é um teste fácil para se realizar e pode ser feito várias vezes. Realizado corretamente, o teste deve fornecer uma estimativa de 93-100 por cento de precisão de diagnóstico.

Depois de um diagnóstico definitivo da síndrome de Cushing, a fonte do cortisol excessivo deve ser determinada. O primeiro passo para distinguir a causa subjacente é a medida do ACTH. Pacientes com tumores secretores de ACTH podem ter um nível normal ou elevado de ACTH. Em contraste, pacientes com a forma adrenal terão um nível subnormal.

Distinguir tumor produtor de ACTH de origem pituitária de outro não-pituitário pode ser clinicamente desafiador. A maioria dos pacientes com tumores secretores de ACTH tem uma lesão pituitária (muitas vezes muito pequena). Devendo-se realizar os seguintes exames diagnósticos:

• Ressonância Magnética da glândula pituitária, contrastada pelo gadolínio é uma abordagem recomendada. Quando um tumor da hipófise significativo (> 5 mm) é identificado, uma avaliação mais aprofundada pode não ser necessária, dependendo da apresentação clínica. No entanto, cerca de 10 por cento das pessoas têm tumores incidentais na glândula pituitária demonstrado na ressonância magnética. Em tais casos, a RM não irá fornecer um diagnóstico definitivo e testes adicionais serão necessários.

• Cateterismo do seio petroso é um teste usado para distinguir a origem da secreção de ACTH e só deve ser realizado após o diagnóstico confirmado da síndrome de Cushing. ACTH e outros hormônios hipofisários circulam através de um sistema de veias chamado ‘seio petroso inferior’. Durante este procedimento, o sangue é coletado dos seios petrosos inferiores bilateralmente. Um cateter é colocado em ambas as veias, ao mesmo tempo em que amostras de ACTH no sangue, antes e após a administração de CRH (que estimula ACTH), são coletadas de forma seriada. Este estudo invasivo deve ser realizado em um centro com larga experiência no procedimento. Administrado corretamente, o teste têm cerca de 95 a 98 por cento de precisão de diagnóstico.

Tratamento da síndrome de Cushing

O tratamento depende da causa subjacente do excesso de cortisol e pode incluir cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou o uso de drogas inibidoras do cortisol. Se a causa for a utilização por longo prazo de hormônios glicocorticóides para tratar outro distúrbio, o médico irá reduzir gradualmente a dosagem para a dose mínima adequada para o controle dessa doença.

Tratamento da doença de Cushing

Ressecção microcirúrgica de tumores hipofisários secretores de ACTH (adenomas hipofisários) é o tratamento ideal para a doença de Cushing, com taxas de cura de aproximadamente 80 por cento. A cirurgia é feita com mais freqüência através de uma abordagem transnasal endoscópica, que não vai deixar uma cicatriz visível. Remoção parcial da glândula hipófise (hipofisectomia subtotal) pode ser usada em pacientes sem adenomas claramente identificáveis.

No pós-operatório, a produção de ACTH cai abaixo do normal. Esta diminuição é natural e temporária, e aos pacientes são prescritos uma forma sintética de cortisol como a hidrocortisona ou prednisona para compensar. A maioria dos pacientes pode interromper esta reposição hormonal em 1 a 2 anos, mas outros podem necessitar para o resto de suas vidas. Pacientes que necessitam de cirurgia adrenal também podem exigir a reposição de esteróides.

Outras opções de tratamento são recomendadas em pacientes com macroadenomas ou carcinomas incompletamente ressecados, em pacientes com múltiplas comorbidades médicas impedindo a cirurgia, e em pacientes em idade fértil que desejam preservar a fertilidade. Radioterapia administrada ao longo de um período de 6 semanas para a glândula pituitária, mostra melhora em 40 a 50 por cento dos adultos e até 85 por cento das crianças.

Radiocirurgia estereotáxica tem se mostrado um tratamento eficaz para pacientes com adenomas da hipófise secretores ACTH. Um estudo recente demonstrou remissão endócrina em 54 por cento dos casos e controle do crescimento do tumor em 96 por cento dos pacientes com doença de Cushing. No entanto, o seguimento contínuo é necessário para monitorar o crescimento do tumor, recorrência da doença, o desenvolvimento de novas deficiências hormonais e danos ao cérebro e vias ópticas (passíveis após a radiação).